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규칙적인 아스피린 사용, 좋은 점보다 더 해로울 수 있어 Inven.Discov.Tech.

20090529_2규칙적으로 아스피린을 복용하면, 모든 질병에서 해방될까 (간 손상을 예방하는 아스피린 / 항암 효과를 나타내는 아스피린-유기금속 유도체)?

유럽 과학자들의 연구 결과에 의하면, 좋은 점보다 해가 더 많을 수 있는 것으로 나왔다. 규칙적인 아스피린 복용은 심장 마비나 뇌졸증이 생길 위험이 약 12% 정도 줄어들지만(심장병 또는 뇌졸중에 대한 일차적 예방 효과가 없는 아스피린), 위 점막에 상처를 유발시키고, 그에 따라서 위궤양이 발생할 수 있는 위험성이 약 33% 증가할 수 있다고 연구팀은 말한다 (혈관신생 저해제와 항염증제: 이들 약물이 안전한가?). 연구 결과는 2009년 5월 30일자 Lancet 지에 보고되었다.

임상 실험을 주도한 영국의 Colin Baigent 박사는 건강한 사람을 대상으로 규칙적으로 아스피린을 복용하라고 만든 일반적인 가이드라인이 부당하다고 말한다. 박사는 수 천 만명의 건강한 사람들에게 권고하기 때문에 의약품의 안정성이 문제라고 말한다. 건강한 사람의 경우, 아스피린을 장기간 복용했을 때 얻을 수 있는 혜택이 위험을 초과할 수 있다는 충분한 증거가 없다고 덧붙였다.

현재의 가이드라인은 사람마다 위에서 피가 날 수 있다는 위험이 있다는 것은 무시하고, 어느 정도 심장 질환이 일어날 수 있는 사람들이 일차 예방으로 아스피린을 사용하는 것이다. 심장 질환에 걸린 위험성은 나이에 따라 크게 좌우되기 때문에, 규칙적인 아스피린 복용은 특정한 나이 이상의 사람들을 대상으로 체계적으로 연구할 필요가 있다고 연구팀은 말한다.

이번 연구는 6개의 무작위 임상 시험 결과를 토대로 한 것으로 95,000 명이 참여했으며, 아스피린을 일차 예방 능력을 조사한 것이다. 연구 결과에 의하면, 아스피린을 사용함으로 심각한 혈관 질환의 위험은 0.57%에서 0.51%로 매년 줄었지만, 피가 날 수 있는 위험은 0.07%에서 0.10%로 매년 늘어났다. 이것은 아스피린 사용이 일차 예방약으로 사용될 수 있는 방법이 아니라는 것을 보여준다.

이차 예방 연구에서는, 심장 마비를 방지하기 위해 아스피린을 복용한 환자를 대상으로 실시되었으며, 연구자들은 아스피린이 혈관 이벤트의 위험성을 약 20%까지 줄일 수 있음을 발견했다.

원문정보: Baigent, C., et al. (2009) Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. The Lancet 373:1849-60. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60557-2.

Cordis

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STCO-00066119-001

간 손상을 예방하는 아스피린

미국 예일 의과대학 Wajahat Mehal 박사 연구팀은 아스피린을 복용하면 약물의 부작용, 폭음 그리고 비만과 연관된 간질환으로 인한 간의 손상을 예방할 수 있다는 연구 결과를 발표하였다. 연구팀은 Journal of Clinical Investigation 학술지의 1월 26일자에 발표한 논문에서 쥐의 실험을 통하여 타이레놀 상품으로 알려진 아세트아미노펜 과용으로 인한 사망률을 감소시키는데 아스피린이 효과가 있음을 확인하였다고 밝혔다. 또한, 연구팀은 염증을 활성화시키는 수용체를 차단하는 TLR 길항제가 아스피린과 유사한 효력을 가지며, 이 길항제가 손상으로 인하여 유발되는 염증을 완화시키는 작용이 있으므로 비감염성 간 손상을 치료하고 예방하는데 효과적이라는 사실을 발표하였다.

Mehal 박사는 “음주 또는 약물 복용 등으로 인하여 간 손상이 유발될 수 있는데 우리는 이러한 간 손상에 관여하는 중추대사경로를 차단할 수 있는 두 가지 방법들을 발견하였다. 이 중에서 한 가지 방법은 매일 아스피린 복용을 통하여 간 손상을 예방하는 것이며 만약에 실제로 간 손상이 발생하면 TLR 길항제를 이용하여 치료하는 방법이다.” 라고 주장하였다. 그는 치료 효과가 좋을 것으로 기대가 되었지만 실제로 임상 실험을 적용한 결과 치료 효력이 없다고 판정된 기존의 약들도 아스피린과 함께 사용되면 간 손상 치료에 도움이 될 것으로 기대하고 있다. Mehal 박사는 “따라서 아스피린을 이용하면 간 질환 환자의 고통을 많이 덜어줄 가능성이 기대되며 이로 인하여 새로운 치료법이 고안될 것으로 생각한다.” 라고 결론을 내렸다.

Citation: "Acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 inflammasome", Imaeda AB, Watanabe A, Sohail MA, Mahmood S, Mohamadnejad M, Sutterwala FS, Flavell RA, Mehal WZ, Journal of Clinical Investigation. 2009 Jan 26. pii: 35958. doi: 10.1172/JCI35958. [Epub ahead of print], PMID: 19164858 [PubMed - as supplied by publisher]

http://www.medicalnewstoday.com/

 

 

항암 효과를 나타내는 아스피린-유기금속 유도체

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독일, 오스트리아, 네덜란드 연구진으로 이루어진 국제 공동연구진이 임상에서 현재 사용되고 있는 약물과 유기금속 화합물(organometallic compound)를 접목시켜 새로운 약리학적 성질을 가진 화합물을 만들어 낼 수 있다는 연구결과를 보고했다.

오늘날 사용하는 약물 중 대부분은 유기화합물이다. 일부 금, 백금 등을 포함하는 유기금속 화합물이 있기는 하지만 그 수가 많지는 않은 실정이다. 하지만 시스플라틴(cisplatine)을 비롯한 백금계 항암제가 일뤄낸 임상학적 성공은 유기금속화합물에 대한 약리학적 관심을 불러 일으켰다.

독일 보훔대학(Ruhr-Universitat Bochum) 연구진과 오스트리아 인스부르크 의대(Innsbruck Medical University) 및 네덜란드 레이덴대학(University of Leiden) 연구진과 함께 본 연구에서 핵심적 역할을 수행한 독일 베를린자유대학(Freie Universitat Berlin)의 인고 오트(Ingo Ott) 교수는 항암 활성이 확인된 코발트(Cobalt) 기반 유기금속화합물[Co2(CO)6]을 여러 가지 기존 약물에 결합시킨 후 약리활성의 변화를 조사했고, 그 결과를 독일화학회에서 발행하는 응용화학(Angewate Chemie) 저널 최신호를 통해 공개했다.(Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48(6), 1160)

오트 교수 연구진은 항암 활성이 확인된 Co2(CO)6를 다양한 알카인(alkyne) 리간드와 결합시키는 연구를 진행하던 중 알카인 리간드를 이용해 Co2(CO)6와 아스피린을 결합시킨 화합물[Co-결합 아스피린]의 항암활성이 Co2(CO)6은 물론이고 알카인 리간드와 결합시킨 다른 화합물 보다도 월등히 높게 나타난다는 사실을 발견했다. 이는 코발트 화합물의 항암 활성에 아스피린의 항암 활성이 더해져 나타난 결과로 보인다.
아스피린은 비스테로이드성소염진통제(non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs)의 일종으로 오랜 역사와 다양한 약리학적 활성을 나타내는 물질로 잘 알려져 있다. 그 동안 소염진통제로 사용되어 오다가 최근들어 심혈관 보호 효과가 발견되면서 심혈관질환 예방용으로 널리 사용되고 있다. 아스피린은 염증 반응에 관여하는 ‘COX(cyclooxygenase)’ 라는 효소를 저해하는 물질이다. 아스피린과 결합한 Co2(CO)6이 아스피린과 COX 사이에 일어나는 상호작용 방식을 변화시킨 사실을 연구진이 밝혀냈다.

아스피린은 COX 활성부위(active site)에 존재하는 세린 잔기(serine residue)를 아세틸화(acetylation) 시켜서 활성을 저해하지만 Co-결합 아스피린은 세린 잔기는 그대로 놔둔채 다른 부위에 있는 라이신 잔기(lysine residue)를 아세틸화 시키는 것으로 확인되었다. 일부 연구논문에 암예방 또는 치료 효과가 보고(관련 링크 참조) 되어 있지만, 작용 기작이 명확하게 규명되어 있지는 않다. 연구진은 열대어의 일종인 제브라피쉬 배아(zebrafish embroy)를 이용한 실험을 통해 Co-결합 아스피린이 세포의 성장과 모세혈관 생성을 저해한다는 사실을 확인했다. 이상의 연구결과를 종합해 볼 때 COX가 염증 반응 뿐만 아니라 암 성장에도 깊숙이 관여해 있는 것으로 보인다.

2000년대 들어서면서 기존 COX 저해제의 주요 부작용 중 하나인 위장관 장애를 개선한 약물이 쏟아졌다. 이들은 COX의 서브타입 중 하나인 COX-2만을 선택적으로 저해함으로서 위장관 장애가 획기적으로 개선된 약물이었다. 그 중에서도 머크사의 바이옥스(Vioxx)는 ‘슈퍼 아스피린’ 으로 불리울 만큼 뛰어난 효능을 자랑했지만 심근경색, 뇌졸중 등 심각한 심혈관계 부작용이 보고되면서 급기야 시장에서 퇴출되고 말았다. 아스피린은 COX의 서브타입에 대해 선택성이 없는 비선택적 저해제이기 때문에 바이옥스와 같은 부작용은 나타나지 않을 것으로 예상된다.

많은 과학자들이 유기금속 화합물에 큰 관심을 갖는 이유는 유기화합물에 속하는 대다수 약물에서 기대할 수 없는 약리활성을 기대할 수 있기 때문이다. 이는 유기화학 반응에서 유기금속화합물이 일상적인 반응조건에서 일어날 수 없는 화학반응을 일으키는 촉매 역할을 하는 것만 봐도 예상할 수 있다. 인류의 오랜 암과의 전쟁에서 많은 진전이 있었지만, 암은 여전히 버거운 상대임이 분명하다. 기존 약물에 유기금속 화합물을 접목시키는 방식이 암과의 전쟁에서 판도를 뒤바꿀 새로운 구원투수가 되어주길 바란다.


Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48(6), 1160

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심장병 또는 뇌졸중에 대한 일차적 예방 효과가 없는 아스피린

현재 심장병 또는 뇌졸중 예방을 위하여 아스피린 복용이 권장되고 있지만, 당뇨병 또는 말초동맥 협착 질환 발병 위험성이 높지만 아직 실제로 질환 경험이 없는 사람의 경우 아스피린이 이들의 심장병 및 뇌졸중 발병 가능성을 감소시키지 못한다는 새로운 연구 결과가 영국 스코틀랜드 던디 대학의 Jill Belch 박사 연구진이 British Medical Journal의 학술지의 온라인 판에 발표한 논문에서 제시되었다.

연구진은 심장발작 또는 뇌졸중을 이미 경험한 사람의 경우 아스피린이 재발 가능성을 감소시키는데 확실히 효과적이지만, 당뇨병 또는 말초동맥 협착 질환으로 인하여 심장발작 또는 뇌졸중 발생 가능성이 높지만 아직 이러한 증상들을 한번도 경험하지 않은 1,276명을 연구한 결과, 아스피린이 별다른 예방 효과가 없다고 결론을 내리게 되었다. Belch 박사는 “8년 동안의 연구 기간을 통하여 이러한 유형의 사람들을 대상으로 한 그룹에는 아스피린을 매일 복용하게 하고 다른 그룹에는 가짜 아스피린을 복용하게 한 결과, 양쪽 그룹의 심장발작 및 뇌졸중 발현 빈도수의 차이는 없는 것으로 밝혀졌다. 그리고 지난 10년 동안 아스피린이 아닌 항산화제를 이용한 동일한 실험을 수행한 결과, 항산화제도 심장발작 또는 뇌졸중을 예방하는 효력이 없었다” 고 주장하였다.

미국 정부와 심장협회는 아직 심장발작 또는 뇌졸중을 경험한 적이 없지만 당뇨병 같은 질환으로 인하여 심혈관 질환 발병 가능성이 높은 사람에게 아스피린 복용을 권장하고 있다. 그러나 미국 콜로라도 의과대학의 William R. Hiatt 교수는 미국 정부 및 심장협회의 이러한 권장안을 수정할 필요가 있다고 주장하면서, 이번에 발표된 연구 결과도 과거에 발표되었던 6건의 연구 결과들과 일치하는데 결국 아스피린이 심장발작 및 뇌졸중 발병 예방 효과가 없다고 논평하였다. 그는 현재 권장되고 있는 아스피린 복용 방침은 몇몇 특정한 그룹의 사람들을 대상으로 수행된 연구들에서 비롯되었으며 심장병이 없는 사람은 아스피린을 복용하면 득이 되는 것보다 실이 더 클 수 있다” 고 주장하였다.

미국 예방진료특별심의회(U.S. Preventive Services Task Force)는 5만 명을 대상으로 수행된 5건의 연구 성과들에 근거하여 심장병 발병 가능성이 높은 사람에게 아스피린 복용을 권장하고 있는데 실제로 아스피린 복용 그룹과 그렇지 않은 대조군의 비교 실험을 통하여 사망 비율에 있어서 별다른 차이가 없다는 사실이 지적되었다. Hiatt 박사는 미국 식품의약 안전청의 자문위원의 자격으로서 2003년도에 아스피린을 제조하는 베이어 제약 회사가 아스피린이 1차적인 심장병 예방 효과가 있다는 사실을 약품에 표시할 수 있게 해달라는 요청에 대하여 “우리는 베이어 제약 회사의 이러한 요청을 받아들일 수 없었다” 고 의견을 밝혔었다. Belch 박사와 Hiatt 박사는 심장발작 또는 뇌졸중 발병을 이미 경험한 사람의 경우에만 아스피린이 재발 방지 효력을 가진다고 밝혔는데, 즉, 결론적으로 말해서 아스피린이 심장발작 또는 뇌졸중의 재발 위험성을 낮추지만 이러한 질환들을 일차적으로 예방하는 효과는 없다고 주장하였다.

http://www.healthday.com/

 

 

혈관신생 저해제와 항염증제: 이들 약물이 안전한가?

아스피린 및 기타 여러 종류의 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)는 수년간 전세계적으로 사용되어 왔으며, 앞으로도 많이 이용될 것이다. 염증이 있는 곳에는 프로스타글란딘(Prostaglandin: PG)이라는 지질성분이 다량으로 합성된다. PG의 합성과정에 Cyclooxygenase(COX)라는 효소가 관여한다. NSAIDs는 COX가 PG를 합성하지 못하게 만들어서 진통효과를 낸다.

그러나 80년대 후반부터 아스피린과 같은 비선택적 NSAIDs(Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen, Sulindac 등)들은 위 점막에 상처를 유발시키고, 그에 따라서 위궤양 등이 발생한다고 보고되었다. COX에는 COX-1, COX-2 두 가지가 있는데, 비선택적 NSAIDs는 양쪽에 모두 작용하기 때문이다. 이런 이유로 COX-2에만 선택적으로 작용하는 새로운 NSAIDs가 개발되게 되었다.

그런 약물 중 하나가 바이옥스(성분명: 로페콕시브)이다. 그러나 바이옥스는 선종성 폴립 예방(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx: APPROVe) 임상시험에서 심혈관계 부작용을 높이는 부작용이 확인되어서 시장에서 퇴출되었다. 뿐만 아니라 다른 COX-2 선택적 NSAIDs에서도 심혈관계 안전성에 대한 불확실성이 제기되어서 일선의 의사들이 환자들의 통증 경감을 위하여 이들 약물들을 계속 처방해야 할지 아니면 투약을 중단해야 할지 결정을 어렵게 하고 있다.

미국 FDA는 COX-2 선택적 저해 NSAIDs들의 여러 임상시험에서 심혈관계 위험 수준이 COX-2 비선택적 NSAIDs와 차이가 없다는 중요한 성명서를 발표했다. 이는 안전성에 대한 우려가 있다는 뜻으로, 실제로 미국 FDA도 COX-2 선택적 저해 NSAIDs와 기존 NSAIDs에 모두 심혈관계 부작용을 불러일으킬 수 있다는 가장 강력한 경고수준인 ‘블랙박스 경고’를 지시했다. 그러나 불행히도 어떤 무작위 임상시험에서도 NSAID나 COX-2 선택적 저해제들의 심혈관계 부작용을 확인하기 위해서 설계된 적은 없었다. 따라서 현재의 상황은 전형적인 ‘평형상태(equipoise)’의 하나인 것이다.

때문에 적절한 권한이 부여되고 독립적으로 실시된 무작위 임상시험에서 심혈관계에 대한 결론을 내릴 필요가 있다. 항염증 약물의 이러한 임상에서의 문제들에 일부라도 초점을 맞춘 임상시험이 셀레콕시브와 이부프로펜 및 나프록센을 비교하는 전형적, 무작위, 종합 안전성 평가(Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen and Naproxen: PRECISION)로, 2만명 이상이 골관절염 환자들을 대상으로 진행되고 있다. 이 시험이 완료되면, COX-2 선택적 NSAIDs의 위장관에 대한 장점과 심혈관계 위험, 고혈압 증가 및 이에 따른 임상에서의 나쁜 영향과 효과에 대한 주의 깊은 분석이 이루어지게 될 것이다
마찬가지로 서양인들의 실명의 주요 원인인 노인성 혈관신생 황반변성(age-related neovascular macular degeneration: AMD) 환자들의 시력손상을 늦추는 항-VEGF 치료법에도 유사한 안전성에 대한 우려가 발생하고 있다. AMD의 병태생리에 대해서 아직까지 확실한 이해가 이루어지지는 못하고 있지만, 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)가 혈관신생 및 유출을 촉진시켜서 중심시각 손상을 유도한다는 점은 분명한 사실이다.

때문에 망막 안쪽에 항-VEGF 약물들인 라니비주맵, 베바시주맵, 페가타닙을 투여하는 방식이 혈관신생 AMD의 1차 치료법이 되었다. 그러나 AMD 치료를 위해서 항-VEGF 약물을 투여하면, VEGF의 하류 대사경로에 존재하면서 혈관 보존성 유지에 중심적인 역할을 하는 산화질소 형성에 영향을 끼치게 된다. 즉, AMD에서 흔히 나타나는 혈관-안구 장벽의 붕괴 때문에 망막 내 항-VEGF 약물을 반복하여 투여하게 되면 장기적으로 심혈관 및 뇌혈관의 부작용을 유발시키게 되는 것이다.

불행히도 이들 AMD에 대한 임상시험에서 심혈관 부작용에 대한 안전성 종점을 사전에 설정하지 않아서 심혈관 부작용에 대한 어떤 확실한 근거를 제시해주지 못하고 있다. 따라서 심혈관 안전성에 미리 초점을 맞춘, 적절한 권한이 부여된 무작위 임상시험만이 안구에 투여된 항-VEGF 약물이 전신, 그 중에서도 심장에 위험을 유발시키는지를 확인시켜 줄 수 있다. 이 임상시험의 결과가 확인될 때까지는 안과의사들이나 심장전문의사들은 공동으로 AMD 환자들의 심혈관계 부담을 줄이기 위한 노력을 기울여야 한다.

 

 

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Regular aspirin use may do more harm than good, study warns
Date2009-05-29

illustration of this article  Can an aspirin a day keep the doctor away? New research, part of the EU-funded BIOMED ('Biomedicine and health') programme, shows it can't all the time. The researchers have discovered that although regular use of aspirin can reduce the rate of non-fatal heart attacks or stroke by around 12%, there is a 33% increase in the risk of internal bleeding in people with no history of relevant disease (primary prevention). The findings are published in The Lancet journal.
Professor Colin Baigent of the Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit at Oxford University in the UK headed the study, which found that general guidelines supporting the regular use of aspirin in all healthy individuals are unjustified.
'Drug safety really matters when making recommendations for tens of millions of healthy people,' he is quoted as saying by The Daily Mail. And for healthy people, there is not enough evidence to suggest that the benefits of long-term aspirin exceed the risks by a suitable margin, he added.
'Current guidelines largely ignore any differences in bleeding risk, and recommend that aspirin be used widely for primary prevention in those at moderately raised risk of coronary heart disease,' the study reads. 'It has also been suggested that, since age is a major determinant of the risk of coronary heart disease, daily aspirin should be started in all people above a specific age, either alone or in combination with other drugs.'
The researchers, who are members of the 'Antithrombotic Trialists' (ATT) collaboration, evaluated data from more than 95,000 people participating in 6 randomised clinical trials that examined primary prevention with the use of aspirin.
Based on the results, the risk of serious vascular events fell from 0.57% to 0.51% each year because of aspirin treatment, but the risk of major bleeds rose from 0.07% to 0.10% each year. According to the researchers, this indicates that aspirin is not, in fact, a foolproof method for primary prevention.
'In patients who are at high risk because they already have occlusive vascular disease, long-term antiplatelet therapy (e.g. with aspirin) reduces the yearly risk of serious vascular events by about a quarter,' the study reads. 'This decrease typically corresponds to an absolute reduction of about 10 to 20 per 1,000 in the yearly incidence of non-fatal events, and to a smaller, but still definite, reduction in vascular death.'
In the secondary prevention studies, which targeted patients taking aspirin to prevent a repeat attack, the researchers found that aspirin cuts the risk of serious vascular events by about 20%. The reductions in risk were similar for men and women in both sets of trials.
The alternative to primary prevention, say the researchers, is to postpone starting long-term aspirin treatment until some evidence of occlusive vascular disease, which affects arteries and leads to distal arterial insufficiency and ischaemia, is seen.
'The main disadvantage of deferral is that the first manifestation of disease might be a disabling or fatal event, but the main advantage is that it could avoid decades of slightly increased risk of cerebral haemorrhage or major extracranial bleeding,' the research shows.
Further trials are already in progress, according to the team.


Contact person:For more information, please visit:
The Lancet:
http://www.thelancet.com
Oxford University:
http://www.ox.ac.uk

 


 

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